
Доля О.П., Клёпов А.Н., Матусевич Е.С., Кураченко Ю.А.
Обнинский Государственный Технический Университет Атомной Энергетики
Обнинский Государственный Технический Университет Атомной Энергетики
Доклад был сделан на Первом Международном Форуме по Нанотехнологием, организованном ГК Роснанотех. Авторы предлагают рализовать программу научно-исследовательских работ с целью: дозиметрического обоснования интервенционной радиотерапии с применением радионуклидных источников излучения на основе наноструктурированных носителей; разработки методик дозиметрического сопровождения и инструментального сопровождения радионуклидных процедур лечения больных с неоперабельными онкологическими (и некоторыми неонкологическими) заболеваниями.
Описание проблемы
В настоящее время в России ежегодно выявляется около 400 000 случаев злокачественных новообразований. Из них частота наиболее распространенных костнометастатических форм рака молочной железы, простаты, легких, почек и щитовидной железы составляет около 65 %. Терапия злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы остаётся одной из актуальных проблем современной онкологии, из-за неуклонного роста числа таких больных и высокой смертности. Первичный рак печени – гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦР) – одно из распространенных онкозаболеваний в РФ, и составляет 4,9 у мужчин и 2,2 у женщин на 100 тыс. населения, варьируя по регионам от 1,6 до 17,2. Лучшие показатели выживаемости отмечаются среди пациентов с ГЦР, которым выполнена радикальная резекция. Однако такие операции до сих пор возможны лишь для 5-15% больных. ГЦР в большинстве случаев диагностируется только в поздней стадии, когда выявляются неопровержимые симптомы и только малой части пациентов может помочь резекция или трансплантация. Лучевая и химиотерапия часто оказываются неэффективными. Рак поджелудочной железы (РПЖ) составляет около 3% всех злокачественных новообразований и занимает пятое место по уровню смертности от онкологических заболеваний. Проведение радикального лечения РПЖ (хирургического иссечения опухоли) допустимо лишь у 10-30% больных, при этом постоперационная смертность доходит до 22%, а пятилетняя выживаемость составляет не более 5-12%. Рак предстательной железы является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в мире. В России в 2003 году опухоли предстательной железы заняли четвертое место в структуре онкологических заболеваний среди мужчин после рака легкого, желудка и кожи. В 2003 году в РФ выявлено 13 861 больных раком предстательной железы. У большей части больных рак выявляется в возрасте от 50 до 75 лет, однако, если есть анамнез по отцовской линии, то имеется значительный риск развития болезни в более раннем возрасте.
В значительной степени решению проблемы онкозаболеваний способствовало бы наличие в РФ развитой системы радиационной терапии в частности интервенционной радиотерапии (ИР) включающей применение радионуклидных источников излучения на основе наноструктурированных носителей
Удручающее положение, сложившееся в России в области медико-социального обеспечения, является основной причиной неоказания адекватной медицинской помощи онкологическим больным. По данным онкологов, в РФ порядка 1 млн. онкологических больных не получают необходимого им лечения ( в частности это и ИР), поэтому неудивительно, что цифра смертности здесь сопоставима с приведенной. До недавнего времени развитие необходимой системы организации медицинской помощи онкологическим больным надолго стопорилась из-за отсутствия целевой государственной программы или хотя бы каких-либо значимых средств поддержки. В последнее время, в связи с провозглашением национальной программы в области здравоохранения надежды медицинского сообщества некоторым образом возродились. Проявилась тенденция к увеличению числа проектов по организации современных радионкологических центров. В проектных разработках ряда таких центров предусмотрено создание отделений радионуклидной терапии (ОРНТ) в целях лечения контингента больных как онкологического так и неонкологического профиля, для которых применению ИР в настоящее время просто нет альтернативы. Это, прежде всего, заболевания щитовидной железы (ЩЖ) (25 тыс. случаев/год), рак ЩЖ (4 тыс. случаев/год), другие онкологические заболевания (14 тыс. случаев/год), заболевания опорно-двигательного аппарата (7 тыс. случаев/год), рак предстательной железы(РпрЖ) За рубежом начали активно внедряться методы ИР для лечения перечисленных выше ГЦР и РПЖ с использованием различных носителей (суспензий наноразмерных белковых и неорганических микросфер, наноколлоидов) меченными различными радионуклидами (32P, 90Y, 188Re и др.).В РФ в этом виде лечения нуждаются порядка 8-9 тысяч больных ,в то же время практически отсутствуют клинические подразделения , имеющие необходимое оснащение для проведения РНТ и ИР. Единственная клиника РНТ (МРНЦ РАМН, г. Обнинск), оснащенная системами спецутилизации р/а отходов, в силу ограничений пропускной способности не покрывает и десятой части потребного количества процедур РНТ и ИР.
Исходя из объективных оценок, можно заключить, что анонсированные в ряде регионов планы по организации ОРНТ – всего к настоящему моменту известно о десяти подобных декларациях – вероятней всего будут реализованы не ранее 5-10 лет. В то же время актуальную ныне остроту проблемы с лечением указанного контингента больных можно в значительной степени снизить путем интенсивного развития и внедрения амбулаторных технологий РНТ - АРНТ. И для этого есть все основания:
1. До сих пор считалось, что для применения большинства терапевтических РФП требуются исключительно специализированные отделения (стационары) с закрытым режимом содержания и выдерживания больных, оснащенные средствами спецвентиляции и спецканализации для последующего удаления радиоактивных отходов, но это не совсем так;В ряде работ показано [(1)Наркевич Б.Я ; (2) Клёпов А.Н., Кураченко Ю.А., Левченко В.А., Матусевич Е.С. Применение методов математического моделирования в ядерной медицине. Под ред. Е.С. Матусевича. – Обнинск: СОЦ-ИН, 2006, 204 с.], что введение больным терапевтических радиофармпрепаратов (РФП) - на основе ряда радионуклидов - вполне возможно осуществить в амбулаторном режиме, не нарушая действующих нормативных требований - НРБ-99.
2. Можно аппелировать к огромному многолетнему зарубежному опыту амбулаторного применения РНТ, которому в течение всего этого времени сопутствовали обстоятельные исследования радиационной безопасности и радиотоксичности большинства применяемых РФП; результаты данных разработок подтверждают правомерность принятых десятилетия назад протоколов амбулаторного использования РФП («стационарное» исключение делается только для 131I, в случаях лечения больных дифференцированным раком щитовидной железы и применения некоторых других РФП);
3. В России в составе большинства онкологических центров и клиник наличествует значительное количество радиодиагностических отделений (РДО) и лабораторий (хотя более половины из них находятся в весьма плачевном состоянии), имеющих минимально необходимое оснащение для безопасного использования РФП и утилизации радиоактивных отходов, использующих также разнообразное диагностическое и дозиметрическое оборудование. Персонал РДО имеет опыт введения диагностические наборов РФП больным амбулаторно. Было бы целесообразно после определенной реорганизации, доукомплектования и кадрового усиления, приспособить наиболее оснащенную часть указанных РДО для целей амбулаторного проведения ИР. Не подлежит сомнению, что этот путь потребует многократно меньших финансовых, материальных и временных затрат, чем полномасштабная организация в данной клинике стационарного ОРНТ, строительства и оснащения его необходимой инфраструктурой от « нуля». Впрочем, и на этом пути еще немало сложностей. Задача создания амбулаторных технологий РНТ носит многоаспектный характер. Требуется провести комплекс многообразных экспериментальных и расчетных исследований, обеспечить четкое дозиметрическое обоснование этих методик; провести клинические испытания, получитьразрешительные документы и утвердить клинические рекомендации. Большое значение имеет вопрос надежного аппаратурного и методического обеспечения при проведении АРНТ, имея дело с большими активностями в организме пациента. Данное радиометрическое и диагностическое оборудование (и измерительные методики), часть которого придется модернизировать или заново разрабатывать, должно применяться оперативно, быть способными обрабатывать большие объемы статической и динамической информации в режиме реального времени, иметь доброжелательный интерфейс по отношению к пользователю – медицинскому персоналу, и т.д.
Актуальность
Содержание разработок, которое заявлено в настоящей разработке, обусловлено тем, что для представленных вариантов ИР (с выбранным рядом источников) до сих пор отсутствует детальное дозиметрическое обоснование. Это не позволяет определить, какие из вариантов применения ИР и с какими источниками будут наиболее эффективны с точки зрения выполнения ряда выполнения комплексных критериев: эффективной реализации полей облучения в очагах поражения; соответствия уровней облучения внутренних органов пациента и уровней внешнего облучения окружающих его лиц нормативным ограничениям. Особенно это актуально для РФ, поскольку действующие нормативные ограничения (НРБ-99) на уровни внешнего облучения окружающих пациента лиц после выписки на порядок более жесткие, чем за рубежом.
Это в значительной степени может ограничить использование в клинике ИР с данным видом источника излучения, либо вообще исключить его применение для данных видов терапии. Другой важный аспект эффективного применения ИР – это возможность проведения радиометрического контроля радионуклидных процедур, в частности, возможность визуализации на гамма-топографических устройствах распределения источника излучения в теле пациента. Особенностью ряда применяемых радионуклидов (32P, 90Y, 188Re, 117mSn, 177Lu, 186Re, 153Sm, 165Dy, 166Ho и др.) является то, что у них отсутствует «нативное» γ-излучение, позволяющее осуществлять их визуализацию на гамма-камерах. В то же время генерация вторичного(тормозного) γ-излучения данных радионуклидов в теле пациента при достаточных энергиях первичного β-излучения позволяет рассчитывать, что частично эта визуализация может быть достигнута. Исходя из этого, необходимо изучить ядерно-физические характеристики выходного спектра вторичного γ-излучения с целью последующего эффективного планирования и обеспечения его регистрации на гамма-топографическом устройстве. Для решения этой задачи необходимо провести цикл соответствующих расчетных и экспериментальных исследований. В полном объеме такие исследования в мировой практике не были осуществлены.
Краткая аннотация исследования
В целом, предлагается провести расчетно-теоретическое дозиметрическое и клиническое обоснование применения ИР ( в варианте АРНТ) перечисленных онкологических заболеваний с применением ряда радионуклидных источников излучения( 32P, 90Y, 188Re, 117mSn, 177Lu, 186Re, 153Sm, 165Dy, 166Ho и др ) на основе наноструктурированных носителей. Это позволит дать четкое научное обоснование для возможностей клинической реализации методов АРНТ и ИР в десятках радиологических отделений РФ. Экономический эффект от внедрения этих методов может составить порядка 20-40 млн. Eu/год и более – за счет организации и оборота радио препаратов на основе представленных радионуклидов и порядка 40-80 млн. Eu/год – за счет оказания комплекса соответствующих медицинских услуг.
В работе будет проведен обширный цикл расчетных исследований полей излучения и полей нормируемых доз внутри тела пациента для различных геометрий и глубин залегания очагов поражения. Будут определены уровни допустимого облучения критических органов пациента и уровней облучения контактирующих с ним лиц:
– персонала – в ходе проведения процедуры ИР;
– окружающих пациента лиц после его выписки из клиники.
Расчеты нормируемых уровней облучения будут производится на основе разрабатываемых в проекте сценариев облучения пациента с окружающими его лицами в период проведения радионуклидной процедуры, а также – после его выписки из клиники. Указанные численные методики решения статических задач дозиметрии будут реализованы на основе метода математического моделирования Монте-Карло, а для решения нестационарных задач дозиметрии, обусловленных использованием радионуклидных источников, мигрирующих в теле пациента после введения, будут привлечены разрабатываемые соискателями фармакокинетические модели.
– персонала – в ходе проведения процедуры ИР;
– окружающих пациента лиц после его выписки из клиники.
Расчеты нормируемых уровней облучения будут производится на основе разрабатываемых в проекте сценариев облучения пациента с окружающими его лицами в период проведения радионуклидной процедуры, а также – после его выписки из клиники. Указанные численные методики решения статических задач дозиметрии будут реализованы на основе метода математического моделирования Монте-Карло, а для решения нестационарных задач дозиметрии, обусловленных использованием радионуклидных источников, мигрирующих в теле пациента после введения, будут привлечены разрабатываемые соискателями фармакокинетические модели.
В процессе численного исследования полей излучения от пациента с распределенными в его теле источниками будут определены необходимые наборы ядерно-физических характеристик тормозного γ-излучения для различных радионуклидов. это позволит выработать необходимые рекомендации к разработке инструментальных методик радиометрического контроля ведения процедуры ИР, включая методы визуализации распределений источников на гамма-топографических устройствах. В процессе выполнения проекта будет разработан также радиометрический комплекс радиометрического контроля проведения радионуклидных процедур с использованием как диагностических так терапевтических активностей применяемых радионуклидов. техническая реализация этой части проекта будет осуществлена силами партнерских организаций (НПО «Амплитуда», г. Москва; Экспериментальный научно-исследовательский и методический центр «Моделирующие системы», г. Обнинск), имеющих большой опыт в области разработок радиометрического и дозиметрического оборудования. Создание радиометрического устройства будет осуществлено ими на базе новейших оригинальных детекторных систем собственной разработки. Методическая составляющая разработки будет реализована соискателями в составе коллектива соисполнителей (Клёпов А.Н., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С., аспиранты, студенты ОГТУАЭ).
Научная новизна
В настоящем проекте впервые будет проведено детальное дозиметрическое обоснование эффективности ИР (с источниками 32P, 90Y, 188Re, 117mSn, 177Lu, 186Re, 153Sm, 165Dy, 166Ho и др.) с применением комплексных критериев:
1. реализации эффективных лечебных полей поглощенных доз в очагах поражения,
2. обеспечения безопасных уровней облучения критических органов пациента,
3. обеспечения безопасных уровней облучения персонала клиники и контактирующих с пациентом лиц после его выписки,
4. определения объемов толерантно облучаемых здоровых тканей.
При этом будут разработаны оригинальные методики расчета и проведены численные исследования полей излучения внутри и вне тела пациентов. Это позволит дать не только дозиметрическое обоснование ИР, но и сформулировать рекомендации по разработке адекватных инструментальных методов радиометрического контроля и сопровождения ИР, в частности, проведения гамма-топографических исследований распределения источников в теле пациентов.
По завершении исследований будут выработаны рекомендации клинического применения вариантов ИР с представленными радионуклидными источниками. Главной особенностью их будет являться то, что в отличие от практикуемых в мире стандартных протоколов назначения радионуклидных процедур, здесь их применение может быть индивидуализировано, а следовательно эффект ИР будет оптимальным.
В качестве примера реализации этапа представленной программы проведено дозиметрического обоснование эффективности варианта ИР - брахитерапии РП и РПЖ введением суспензий наноразмерных микросфер в опухоль интраоперационно. Этот метод значительно расширяет арсенал средств онкотерапии в отношении неоперабельных форм рака. Важнейшие преимущества брахитерапии: относительная простота имплантации источников; реализация высоких доз облучения, локализованных в опухоли и малых доз на примыкающие к опухоли здоровые ткани; нет необходимости в длительной госпитализации пациента .Один из вариантов брахитерапии РП и РПЖ - использование суспензии кремниевых микросфер (средним диаметром 30 мкм), в кристаллическую структуру которых инкорпорированы атомы радионуклида 32P (далее обозначается – МС(32P)). Наноструктурная организация микрочастиц кремния обеспечивает прочное удержание 32P, не допуская его элиминации из области внедрения МС(32P) в течение всего периода облучения. Это гарантирует стабильные условия реализации терапевтической дозы облучения и обеспечивает высокую надежность предтерапийного дозиметрического планирования брахитерапии. Радионуклид 32P имеет период полураспада 14,3 суток, является чистым β- излучателем с максимальной энергией β-частиц 1710 кэВ и средней энергией – 695 кэВ. Инъекция МС(32P) в опухоль производится через кожу, под рентгеновским контролем. При большом объёме опухоли или её сложной геометрии требуемое поле лечебных доз обеспечивается несколькими инъекциями, выполняемыми за одну процедуру введения. Дозиметрическое планирование брахитерапии состоит из четырех этапов: 1) определение размеров опухоли; 2) определение вводимой активности 32 исходя из лечебных доз облучения P; 3) вычисление вводимого объема МС(32P); 4) планирование положения точек инъекции4) определения объемов толерантно облучаемых здоровых тканей.
Поскольку МС (32P) является абсолютно новым для российской клинической практики, было проведено дозиметрическое обоснование возможности его внедрения в РФ. Это обоснование включало в себя исследование вопросов внутренней и внешней дозиметрии для брахитерапии рака печени и поджелудочной железы ,проверку на соответствие требований НРБ-99 . Проведены численные исследования полей излучения внутри и вне тела пациента с использованием метода Монте-Карло. Рассчитаны дозовые поля в области опухоли, оценены объемы здоровой ткани, облучаемые толерантно. Рассчитаны также внешние поля излучения от пациента и определены нормируемые дозиметрические характеристики облучения контактирующих с ним лиц: мощности эффективной и эквивалентных доз. Показано, что до 50 мКи вводимой активности 32P брахитерапию можно проводить амбулаторно; после выписки пациента контактирующие лица могут общаться с ним без ограничений.
Также авторами были проведены дозиметрическое обоснование и сформулированы рекомендации по клиническому применению ИР( в варианте АРНТ) на основе МС(32P) для лечения рака предстательной железы.