К области ультразвуковой наномедицины относятся работы, в которых наночастицы (мицеллы, липосомы, наноэмульсии, пузырьки, нанокапсулы.), вводимые в кровоток, являются средством доставки лекарственных веществ в опухоль, а ультразвук – фактором, стимулирующим их выход.

Метод ультразвуковой нанотерапии злокачественных опухолей, развиваемый нами, отличается от описанных в литературе, двумя положениями:

- наночастицы и их агрегаты образуются непосредственно в опухоли из нетоксичных и
нелекарственных прекурсоров;
- воздействие ультразвука на опухоль, содержащую агрегаты наночастиц, сопровождается
эффектами, приводящими к торможению ее роста, а в некоторых случаях к полной ее
ремиссии.

Образование наночастиц и их агрегатов непосредственно в опухоли обеспечивается биохимическими особенностями ее роста, совокупность признаков которого носит название атипизма. В результате метаболического атипизма физико-химические условия в опухоли (пониженное значение pH, повышенное содержание ионов кальция в межклеточной жидкости, монотонность липидной структуры мембран) отличаются от условий в окружающих опухоль здоровых тканях. При этом твердая фаза должна выделяться в опухоли после внутривенного введения растворов прекурсоров, кальциевые соли или кислые формы которых в условиях опухоли нерастворимы. Таким образом, можно добиться избирательности образования наночастиц и их агрегатов преимущественно в опухоли, используя наименее специфичные, а, следовательно, наиболее устойчивые проявления ее атипизма.

Терапевтический эффект при действии ультразвука на биологические системы, модифицированные агрегатами наночастиц, по-видимому, достигается за счет дополнительного выделения акустической энергии в участках, в которых эти агрегаты локализованы. Это происходит благодаря тому, что агрегаты, отличаясь физико-химическими свойствами от биополимерных структур, существенно меняют отклик системы на ультразвуковое воздействие. Они локально изменяют коэффициент поглощения ультразвука, являясь своеобразными преобразователями акустической энергии. При этом включения обеспечивают локализацию акустической энергии в объеме, размер которого определяется главным образом размерами агрегатов и может быть существенно меньше масштаба длины волны ультразвука. Если местами локализации агрегатов являются опухолевые клетки, то дополнительное выделение в этих местах акустической энергии способно обеспечить гибель опухоли или замедлить ее рост.

Приведенные выше соображения явились основой для разработки метода разрушения опухоли под действием ультразвука в присутствии твердых наночастиц и их агрегатов. Явления, лежащие в основе этого метода и связанные с присутствием твердой фазы, мы назвали твердофазной соносенсибилизацией, а сами наночастицы и их агрегаты – твердофазными соносенсибилизаторами (ТФС).

В настоящее время трудно количественно оценить вклады различных факторов, формирующих дополнительный «разрушающий потенциал» ультразвука, связанный с присутствием ТФС. Можно сделать предположение, что наиболее существенными из них являются:

- физическая дестабилизация клеточных структур, повышающая чувствительность к сдвиговым напряжениям;
- тепловые эффекты, влияющие на механическую прочность и проницаемость биомембран;
- механические разрушения биомембран наночастицами;
- локальное снижение кавитационной прочности среды и, как следствие, повышение интенсивности кавитационных процессов.

В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН в течение ряда лет ведутся доклинические исследования, направленные на изучение экспериментальной возможности использования эффекта твердофазной соносенсибилизации для ультразвуковой терапии онкологических заболеваний. Эксперименты проводятся на животных с разными типами опухолей и при различных схемах терапии и включают в себя оценку терапевтической
эффективности, безвредности и влияния на метастазирование. В результате этих исследований была установлена высокая терапевтическая эффективность метода, выражающаяся в регрессии опухоли в среднем на 75-80% с увеличением продолжительности жизни животных до 2 раз, хорошая переносимость воздействия и отсутствие влияния на метастазирование.

На рис. 1 представлена динамика роста опухоли в нескольких экспериментальных сериях с использованием в качестве ТФС терафтала, производное фталоцианина цинка (ZnPc) и наночастиц золота. Как видно, время удвоения размеров опухоли в экспериментах с использованием ТФС (τТФС) увеличивается в 10 раз по сравнению с контрольной группой (τК) и в 5 раз по сравнению с действием одного ультразвука (τУЗ). Это означает, что терапевтическая эффективность действия ультразвука в присутствии ТФС существенно повышается. Аналогичные результаты были получены и на других типах опухолей (карцинома Са 755, РС 1, карцинома Эрлиха, карцинома Льюис). По терапевтической эффективности эти результаты были сопоставимы с результатами лечения по оптимальным химиотерапевтическим схемам.

Торможение роста опухоли, а некоторых случаях и полная ее ремиссия, по-видимому, происходят вследствие деструкции мембран опухолевых клеток и клеточных органелл. На рис. 2 сопоставлены электронные микрофотографии митохондрий клеток опухоли меланомы В 16, необработанной и обработанной ультразвуком (0.88 МГц, 1 Вт/см2 + 2.64 МГц, 2 Вт/см2) в присутствии наночастиц ТФС (терафтала). На микрофотографии опухоли, обработанной ультразвуком, отчетливо видны митохондрии с разрушенными мембранными структурами (кристами). Аналогичные дефекты митохондрий при использовании тех же параметров ультразвукового воздействия без терафтала практически отсутствовали.

Анализ результатов показывает, что наночастицы нелекарственных веществ являются эффективными твердофазными соносенсибилизаторами, т.е. «усилителями» противоопухолевого действия ультразвука. Выбор оптимальной методики введения ТФС в опухоль определяется конкретными условиями – типом опухоли, ее локализацией, сравнительной токсичностью ТФС, длительностью процедуры и др. На наш взгляд, метод синтеза ТФС непосредственно в опухоли может быть в ряде случаев более простым при клинической реализации и менее токсичным. Этот метод при благоприятном развитии теоретической, экспериментальной и приборной базы должен дополнить существующие
методы терапии онкологических заболеваний. Наиболее перспективно, с нашей точки зрения, его применение в сочетании с химиотерапией, фотодинамической терапией и лучевыми методами терапии злокачественных опухолей.